کتابچه میرتولئــا

واژینیت

در مهبل طبیعی تعادلی از ارگانیسم­ های متفاوت مانند باکتری­ ها و قارچ­ ها وجود دارد. هنگامی که شخص دارای مهبل سالم است، این باکتری­ های غیربیماری­ زا به همراه جریان طبیعی ترشحات، مهبل را در مقابل عفونت­ ها محافظت می­ کنند. اگر این محیط مناسب به ­هم بخورد یا باکتری­ های بیماری­ زا وارد مهبل شوند، ممکن است مهبل طبیعی به سمت عفونی شدن و التهاب پیش رود. هنگامی که مهبل عفونی شود، افزایش ترشحات غلیظ به همراه بوی نامطبوع و خارش و سوزش و تورم مشاهده می­ شود. به طورکلی، واژینیت شایع­ترین مشکل ژنیکولوژی است که زنان به علت آن در جستجوی درمان برمی­ آیند(1). این بیماری، بیماری آزار دهنده­ ای است که با ترشحات غیرطبیعی، احساس ناراحتی در ناحیه ولو و واژن و یا هردو مشخص می شود(2). این بیماری اگرچه تهدیدی برای حیات نیست، ولی موجب بروز عوارض جسمی و روانی شده و حتی می­ تواند منجر به اختلال در روابط زناشویی گردد(1).

طبق تعریف سـازمان جهـانی بهداشـت، سـه عامـل قارچ، تک­ یاخته و باکتری، عوامـل اصـلی ایجـاد­کننـده واژینیـت محسوب شده و حدود 90 درصد عفونت­ هاي واژینال را تشکیل می­ دهند(1, 3).

واژینیت باکتریایی به جایگزینی طیف وسیعی از باکتری ­های بی­ هوازی مثل گاردنلا در سطح واژن گفته می ­شود. مطالعات نشان داده­ اند، حدود 50-40 درصد از واژینیت­ ها را تشکیل می­ دهند. واژینیت تریکومونایی توسط تک یاخته­ ی تاژک­دار به نام تریکوموناس واژینالیس ایجاد می­ شود(4, 5) که میزان شیوع آن در کشور بین 8-2 درصد برآورد شده است، البته این میزان تا 30 درصد در جمعیت­ های پرخطر افزایش می­ یابد. بنابر آمار سازمان جهانی بهداشت، حدود 172 میلیون مورد جدید تریکوموناس سالانه در دنیا گزارش می ­شود. واژینیت کاندیدایی به جایگزینی قارچ کاندیدا به ویژه گونه آلبیکنس در محیط واژن گفته می ­شود(6, 7) میزان بروز عفونت کاندیدایی در ایران 3/10 % گزارش شده است. تقریباً 75 درصد از زنان، حداقل یک بار ولوواژینیت کاندیدایی و نیمی از آنان دوبار یا بیشتر این عفونت را تجربه می­ کنند.(7)طبق آمار سازمان جهانی بهداشت بالاترین تعداد بیماری­های مقاربتی در جهان، در منطقه جنوب و جنوب غرب آسیا می ­باشد(8).

خانم­ های مبتلا به واژینیت باکتریایی در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به بیماری­ های التهابی لگن بخصوص بعد از گذاشتن IUD و همچنین سیتولوژی غیرطبیعی دهانه رحم قرار دارند. در خانم­ های باردار مبتلا به واژینیت باکتریایی، خطر ابتلا به پارگی زودرس کیسه آب، زایمان زودرس، کوریوآمنیونیت و آندومتریت بعد از سزارین بیشتر است.

به دنبال عفونت­ های واژینال، درگیری اپی­تلیوم سنگفرشی سرویکس و ایجاد سرویسیت نظیر لکه بینی بعد از نزدیکی، مقاربت دردناک و علائمی از قبیل خارش، سوزش، ترشحات بدبو، زخم دردناک واژن و غیره ایجاد می­ شود. داروهائی از قبیل مترونیدازول، کلیندامایسین، ترکیبات آزول، هیدروکورتیزون و غیره در درمان اینگونه بیماری ها توصیه می ­شود که هرکدام عوارض مربوط به خود را دارند(9).

درمان انتخابی واژینیت باکتریایی، مترونیدازول با دوز  500mg دوبار در روز برای یک هفته می­ باشد. مصرف طولانی مدت این دارو موجب سمیت سیستم عصبی می­ شود و همچنین در موش دارای اثرات کارسینوژن، و در باکتری و قارچ موتاژن می­ باشد. عوارض نامطلوب استفاده از مترونیدازول مانند ناراحتی دستگاه گوارش فوقانی، طعم فلزی و راش در تعدادی از بیماران تحت درمان مشاهده می­ شود. همچنین مصرف مترونیدازول در دوران شیردهی و بارداری دارای عوارض جانبی بوده و توصیه نمی­ شود. مصرف مترونیدازول در تعدادی از بیماران مقاومت دارویی ایجاد می­ کند. همچنین بعد از مصرف دارو، تعداد زیادی از بیماران دچار واژینیت قارچی می­ شوند(10, 11).

درمان انتخابی واژینیت کاندیدایی فلوکونازول می باشد که از عوارض جانبی آن می­ توان به مواردی مانند تهوع، استفراغ، اسهال، عوارض کبدی و حساسیت جلدی- مخاطی نسبت به دارو، سوزش و درد معده اشاره کرد.

امروزه با توجه به توصیه سازمان غذا و داروی آمریکا(FDA) و ایجاد و گسترش درمان­ های طبی جایگزین، استفاده از گیاهان دارویی به عنوان منابع طبیعی، زمین ه­ای مساعد جهت گرایش مردم به سمت اینگونه موارد به وجود آورده است.

مصرف گیاهان برای درمان سابقه­ ای به قدمت عمر انسان دارد. در سال­ های اخیر کاربرد گیاهان دارویی با توجه به عوارض و هزینه کمتر و سازگاری بیماران به این داروها و به لحاظ اثرهای جانبی شناخته شده داروهای سنتتیک افزایش یافته است. در ایران نزدیک به هشت هزار گونه گیاهی می ­روید که اغلب این گیاهان می­ توانند دارای اثرهای دارویی باشند.

مورد درختچه همیشه سبزی است که از خانواده Myrtaceae می­ باشد و در مناطق مدیترانه ­ای می ­روید. مورد گیاهی معطر و خوشبو است و این به دلیل وجود غده ­های حاوی اسانس در برگ، میوه و گل­ های آن است. این گیاه از گذشته به دلیل خواص ضدالتهابی، ضد ویروسی، ضدعفونی کنندگی و گندزدایی بسیار مورد توجه قرار گرفته است. بخش دارویی این گیاه را برگ­ ها تشکیل می­ دهند(12). برگ­ های مورد دارای 5/1 تا 2 درصد حجمی اسانس است. ترکیبات شیمیایی اسانس موردشامل α-پینن، لیمونن، سینئول، لینالول، -αترپینئول، کاریوفیلین می ­باشد(13).

مطالعات نشان داده اسانس گیاه مورد می­ تواند بعنوان جایگزین خوبی در رژیم درمانی واژینیت باشد. خواص ضدباکتریایی علیه باکتری­ های گرم مثبت، گرم منفی، ضد قارچی(کاندیدا آلبیکانس) و ضد تک یاخته ای اسانس این گیاه در بسیاری از پژوهش ها به اثبات رسیده است(14-17).

علاوه بر این در پژوهشی که به مقایسه اثر اسانس مورد با مترونیدازول علیه تریکوموناس واژینالیس پرداخته شد نتایج نشان دادند که غلظت ­های سریال ^3-10_^1-10و ^4-10×4 اسانس در بدو کشت و غلظت­ های ^4-10×2 و ^5-10×1  بعد از 2 و 4 ساعت در محیط کشت باعث از بین رفتن تریکوموناس واژینالیس می ­شود(18).

اثرات درمانی فرمول واژینال مورد 2% در مقایسه با مترونیدازول 0/75% به تنهایی، بر روی عفونت واژینال باکتریایی بررسی شده است. این مطالعه یک کارآزمایی بالینی تصادفی بوده که بر روی 120 زن متاهل در محدوده سنی 18 تا 40 ساله مبتلا به عفونت واژینیت باکتریایی انجام شده است. تفاوت آماری قابل توجهی در رابطه با پاسخ به درمان در بین گروه ­های مشاهده شد. نتایج نشان داد که درمان ترکیبی مورد و مترونیدازول، قدرت و اثر درمانی در عفونت باکتریایی را افزایش می ­دهد. به نظر می­ رسد که درصد بالای ساختارهای مونوترپنی مانند α-پینن و لیمونن عامل اصلی اثر ضدباکتریایی قوی مورد می­ باشند(18).

پژوهش دیگری با هدف تعیین اثر پماد واژینال مورد ( داروی میرتولئا از شرکت داروسازی خُرّمان لرستان) و مقایسه آن با پماد واژنیال کلوتریمازول در بیماران مبتلا به واژینیت کاندیدایی (کاندیداآلبیکانس) انجام شد. در این کارآزمایی بالینی دوسوکور تصادفی 80 زن غیرباردار در دو گروه دریافت کننده پماد واژینال مورد و پماد واژینال کلوتریمازول قرار گرفتند. مطالعات نشان دهنده اثرات درمانی پماد واژینال مورد مشابه پماد کلوتریمازول بوده و حتی در بهبود بعضی از علائم واژینیت کاندیدایی، اثر بخشی بیشتری دارد. نتایج پژوهش اختلاف آماری معنی ­داری را در بهبود خارش دستگاه تناسلی و ترشحات عفونی در گروه مورد نسبت به گروه کلوتریمازول نشان داد(19).

مقایسه اثر درمانی کم واژینال مورد و کلوتریمازول

بررسی اثر درمان و عود مجدد بیماری پس از یک ماه

 

 

مهار مسیر MAPK/NF-ƙB[1] در واکنش­های التهابی نقش کلیدی در سرکوب مدیاتورهای مهم پیش التهابی NO، [2]PGE₂، [3]IL-6 و [4]TNF-α دارد. α-پینن از طریق مهار فسفریلاسیون MAPKs[5] و کاهش بیان [6]IKK خاصیت ضدالتهابی خود را اعمال می­ نماید(20).

شکل 1: سیتوتوکسیتی α-pinene در سلول­های ماکروفاژ حفره صفاقی موش که با غلظت­های مختلف α-pinene(0.2-20) به مدت یک ساعت و سپس با (200ng/ml)LPS به مدت 24 ساعت تیمار شد. قدرت زنده ماندن سلول­ ها با استفاده MTT assay مورد ارزیابی قرار گرفت. α-پینن تا 20میکرومولار هیچگونه اثر سیتوتوکسیک نشان نمی ­دهد(21).

در یک مطالعه اثر اسانس مورت علیه کاندیدا آلبیکانس مقاوم به فلوکونازول بررسی شد(13،14) نتایج نشان داد که انواع کاندیدا آلبیکانس مقاوم به فلوکونازول در مقابل اسانس مورد حساسیت نشان داده و با MIC 0.7% و MFC-2.8%-0.7% از بین می­ روند(13).

اثرات ضدالتهابی میرتولئا

مطالعات متعدد، خواص ضدالتهابی اسانس گیاه مورد M. communis L را در مدل­ های حیوانی نشان داده ­اند. اجزاء اصلی اسانس مورد سبز، شامل α-پینن، 1و8- سینئولن، دارای فعالیت ضدالتهابی بصورت سینرژیسم می­ باشند. α-پینن قوی­ترین اثر ضدالتهابی را از خود نشان می­ دهد. در این بررسی استفاده موضعی از اسانس مورد سبز باعث کاهش قابل توجهی در ادم گوش و گرانولوم شد. مطالعات نشان داد α-پینن در ماست سل­ های حفره صفاقی رت آزادسازی هیستامین را مهار می ­کند(22).

گزارش شده α-پینن IKK-B، NF-kB و کاسپاز-1 را در ماست سل­ های انسانی فعال می ­کند. تحقیقات متعدد منجر به این نتیجه­ گیری می­ شود که اثرات ضدالتهابی قوی مورد یک رویکرد امیدوار کننده جدید در درمان التهاب حاد است. به طوری که در اثر استفاده مناسب از دوزهای مشخص شده درمانی، هیچ­گونه خطرات بهداشتی یا عوارض جانبی گزارش نشده است(22).

اثر α-پینن روی مسیر MAPKs/NF-ƙB

فعالیت مسیر MAPKs/NF-ƙB نقش کلیدی در واکنش­ های التهابی دارد. این مسیر باعث تولید PGE₂، NO، IL-6 و TNF-α  از مهمترین مدیاتورهای پیش التهابی می ­شود. α-پینن از طریق سرکوب فعالیت MAPKs و مسیر NF-ƙB خاصیت ضدالتهابی خود را اعمال می ­نماید. با تحریک LPS، فسفریلاسیون پروتئین­ های MAPKs  شامل ERK و JNK و P₃₈  باعث به راه انداختن واکنش التهابی می­ شود. فعال شدن این پروتئین­ ها منجر به رونویسی از ژن­ های سیتوکین­ های پیش التهابی می­ شود. پروتئین  P₃₈ باعث به راه انداختن واکنش­ های التهابی می ­شود. فعال شدن این پروتئین ­ها منجر به رونویسی از ژن ­های سیتوکین ­های پیش التهابی می­ شود. P₃₈ فعال شده منجر به رونویسی ژن­ های TNF-α و NO از طریق NF-ƙb شده و JNK از طریق فسفوریلاسیون c-Jun و AP-1 اعمال اثر می­ کند. ERK در تنظیم فعالیت IKK نقش اساسی دارد.

در حالت غیر التهاب، پروتئین(IKB) با پروتئین NF-ƙB باند بوده و باعث غیرفعال شدن NF-ƙB می­ شود. با تحریک LPS پروتئین IKK فسفریله باعث فسفریلاسیون IKB و تجزیه آن شده که این منجر به آزادسازی NF-ƙB می ­شود. NF-ƙB باعث رونویسی از ژن­های واسطه­ های پیش التهابی شامل iNOS، COX-2، IL-6 و TNF-α می ­شود. ژن iNOS باعث تولید NO و ژن COX-2 تولید کننده PGE₂ می­ باشد. ملکول NO در اعمال فیزیولوژیکی متنوعی از قبیل التهاب و ارتباطات سلولی دخالت دارد. IL-6 و TNF-α در پاسخ­ های التهابی که در ارتباط با بیماری­ های التهابی هستند، نقش اساسی دارند. α-پینن با مهار فسفریلاسیون MAPKs شامل ERK و JNK باعث مهار این آنزیم­ ها شده و در نتیجه باعث سرکوب آنها می ­شود. همچنین α-پینن باعث کاهش سطح IKK و در نتیجه کاهش IKB فسفریله و در نتیجه کاهش NF-ƙB می­ شود(21, 23).

شکل 2: α-پینن تولید IL-6 و TNF-a را در ماکروفاژهای تحریک شده با LPS کاهش می­ دهد. سلول­ها با غلظت­های مختلف α-پینن (0.2-20µM) به مدت یک ساعت و سپس با (ng/ml200) LPS به مدت 24 ساعت تیمار شدند. غلظت­ های(A) IL-6  و (B) TNF-α در سوپرناتانت با استفاده از الایزا اندازگیری شد. تحریک LPS به طور قابل توجهی IL-6 و TNF-α را افزایش می­ دهد. اما α-پینن تولید آنها در ماکروفاژها را کاهش می­ دهد. این امر نشان دهنده اثرات ضدالتهابی α-pinene است(21).

اثر مهاری α-پینن روی NO، PGE₂، iNOS و COX-2

شکل 3: α-پینن تولید NO و بیان iNOS در ماکروفاژهای تحریک شده با LPS را مهار می­ کند. سلول­ ها با غلظت­ های مختلف (µM20-2/0) α-پینن به مدت یک ساعت و سپس با (ng/ml200) LPS به مدت 48 ساعت تیمار شدند میزان تولید NO با Griess assay شنجیده شد. α-پینن باعث کاهش NO از طریق کاهش بیان پروتئین iNOS در ماکروفاژها می­ شود(21).

شکل 4: α-پینن تولید PGE₂ و بیانCOX-2 در ماکروفاژهای تحریک شده با LPS را مهار می­ کند. سلول­ ها با غلظت­ های مختلف (µM20-2/0) αپینن به مدت یک ساعت و سپس با (ng/ml200) LPS به مدت 24 ساعت تیمار شدند میزان تولید PGE₂ از طریق مهار COX-2 در ماکروفاژهای تحریک شده با LPS  سنجیده می­ شود(21).

گزارش شده است که 1 و 8 سینئول، متابولیسم آراشیدونیک اسید و تولید سیتوکین را در مونوسیت­ های انسانی مهار می­ کند. مهار مسیر سیکلواکسیژناز به عنوان اولین شاهد از فعالیت بالقوه ضد التهابی 1و 8 سینئول گزارش شده است(24).  

 

مکانیسم ضدمیکروبی

گفته می ­شود مکانیسم ضدباکتریایی به دلیل تنها یک مکانیسم نیست. به طور معمول چندین مکانیسم برای فعالیت ضدمیکروبی بیان شده است:

1: فروپاشی غشای سیتوپلاسمی

2- عمل بر روی پروتئین­های غشاء مثل ATPase

3- تخریب غشای خارجی باکتری­ های گرم منفی با آزادسازی لیپوپلی ­ساکاریدها

4- ناپایداری نیرو محرکه پروتونی

5- مهار سنتز آنزیم­ ها

فعالیت ضد میکروبی عمدتاً روی غشاء و دیواره­ ی سلولی اعمال می­ شود. مطالعات نشان می­ دهد که نفوذپذیری دیواره و غشای سلولی در حضور اسانس افزایش یافته و منجر به آزادسازی محتوای درون سلولی می­ شود که این امر می ­تواند باعث اختلال در عملکرد غشاء نظیر نقل و انتقالات الکترون، فعالیت آنزیم ­ها و جذب مواد غذایی شود(25-27).

فعالیت ضدقارچی اسانس مورد علیه گونه ­های کاندیدا آلبیکانس نیز سنجیده شده و MIC آن محاسبه شد. گفته می­ شود فعالیت ضدقارچی اسانس باعث تخریب غشاء، نشتی غشای سلولی و در نهایت مرگ سلولی می­ شود(18, 28).  

مکانیسم تاثیر α- پینن بر دیواره باکتری­ ها

منابع:

 

1.         Bornstein J, Zarfati D. A universal combination treatment for vaginitis. Gynecologic and obstetric investigation. 2008;65(3):195-200.

2.         Ryan KJ. Kistner's gynecology and women's health: Mosby Incorporated; 1999.

3.         Nwokolo NC, Boag FC. Chronic vaginal candidiasis. Drugs & aging. 2000;16(5):335-9.

4.         Organization WH. STD case management: workbook 4, diagnosis and treatment. 1997.

5.         Plourd D. Practical Guide to Diagnosing and Treating Vaginitis. Medscape women's health. 1997;2(2):2.

6.         Sobel J. Vaginitis N Eng J Med 1997; 337 (26): 1896-1903 http://www. nejm. org/doi/full/10.1056/NEJM199712253372607http://www. n ejm. org/doi/pdf/10.1056. NEJM199712253372607.

7.         Sobel JD. Vulvovaginitis: when Candida becomes a problem. Dermatologic clinics. 1998;16(4):763-8.

8.         Ziaei Hezarjaribi H, Dalimi A, Ghasemi M, Ghafari R, Esmaeili S, Armat S, et al. Prevalence of common sexually transmitted diseases among women referring for pap smear in Sari, Iran. Journal of Mazandaran University of Medical Sciences. 2013;221:19-24.

9.         Irish J, Carter DA, Shokohi T, Blair SE. Honey has an antifungal effect against Candida species. Medical Mycology. 2006;44(3):289-91.

10.       Ahmad A, Khan AU. Prevalence of Candida species and potential risk factors for vulvovaginal candidiasis in Aligarh, India. European journal of obstetrics & gynecology and reproductive biology. 2009;144(1):68-71.

11.       Suárez VL, Lancha MRP. Identificación de levaduras de exudados vaginales: características clínicas asociadas a la candidiasis. Rev Cubana Med Trop. 2004;56(1):21-5.

12.       Tuberoso CI, Barra A, Angioni A, Sarritzu E, Pirisi FM. Chemical composition of volatiles in Sardinian myrtle (Myrtus communis L.) alcoholic extracts and essential oils. Journal of agricultural and food chemistry. 2006;54(4):1420-6.

13.       Mirazadi Z, Pilehvar B, MeshkatAlsadat M, Karamian R. Site quality and essential oil composition of Myrtus communis L.(case study: Cham moord site in Lorestan province). J Agricult Biotechnol. 2011;3(2):71-9.

14.       RASOULI I, MOUSAVI M, Rezaei M, JAYMAND K. Susceptibility of microorganisms to Myrtus communis L. essential oil and its chemical composition. 2002.

15.       Vuuren Sv, Viljoen AM. Antimicrobial activity of limonene enantiomers and 1, 8‐cineole alone and in combination. Flavour and fragrance journal. 2007;22(6):540-4.

16.       Zanetti S, Cannas S, Molicotti P, Bua A, Cubeddu M, Porcedda S, et al. Evaluation of the Antimicrobial Properties of the Essential Oil of Myrtus communis L. against Clinical Strains of Mycobacterium spp. Interdisciplinary perspectives on infectious diseases. 2010;2010.

17.       Zomorodian K, Moein M, Lori ZG, Ghasemi Y, Rahimi MJ, Bandegani A, et al. Chemical composition and antimicrobial activities of the essential oil from Myrtus communis leaves. Journal of Essential Oil Bearing Plants. 2013;16(1):76-84.

18.       Cannas S, Molicotti P, Ruggeri M, Cubeddu M, Sanguinetti M, Marongiu B, et al. Antimycotic activity of Myrtus communis L. towards Candida spp. from clinical isolates. The Journal of Infection in Developing Countries. 2013;7(03):295-8.

19.        فاطمه ج, سهيلا ا, بهرام د, طاهره ط, فرزاد از, معصومه م. بررسي مقايسه اي تاثير کرم واژينال گياه مورت و کلوتريمازول در درمان واژينيت کانديدايي.

20.       Hegazy M-EF, Hamed AR, Mohamed TA, Debbab A, Nakamura S, Matsuda H, et al. Anti-inflammatory sesquiterpenes from the medicinal herb Tanacetum sinaicum. RSC Advances. 2015;5(56):44895-901.

21.       Kim D-S, Lee H-J, Jeon Y-D, Han Y-H, Kee J-Y, Kim H-J, et al. Alpha-pinene exhibits anti-inflammatory activity through the suppression of MAPKs and the NF-κB pathway in mouse peritoneal macrophages. The American journal of Chinese medicine. 2015;43(04):731-42.

22.       Moon P-D, Choi IS, Go J-H, Lee B-J, Kang SW, Yoon S, et al. Inhibitory effects of biryuche-bang on mast cell-mediated allergic reactions and inflammatory cytokines production. The American journal of Chinese medicine. 2013;41(06):1267-82.

23.       Celikel N, Kavas G. Antimicrobial properties of some essential oils against some pathogenic microorganisms. Czech Journal of Food Sciences-UZPI (Czech Republic). 2008.

24.       Juergens LJ, Racké K, Tuleta I, Stoeber M, Juergens UR. Anti-inflammatory effects of 1, 8-cineole (eucalyptol) improve glucocorticoid effects in vitro: a novel approach of steroid-sparing add-on therapy for COPD and asthma? Synergy. 2017;5:1-8.

25.       Amensour M, Bouhdid S, Fernández-López J, Idaomar M, Senhaji NS, Abrini J. Antibacterial activity of extracts of Myrtus communis against food-borne pathogenic and spoilage bacteria. International Journal of Food Properties. 2010;13(6):1215-24.

26.       Cox S, Mann C, Markham J. Interactions between components of the essential oil of Melaleuca alternifolia. Journal of Applied Microbiology. 2001;91(3):492-7.

27.       Hammer KA, Carson CF, Dunstan JA, Hale J, Lehmann H, Robinson CJ, et al. Antimicrobial and anti‐inflammatory activity of five Taxandria fragrans oils in vitro. Microbiology and immunology. 2008;52(11):522-30.

28.       Aleksic V, Knezevic P. Antimicrobial and antioxidative activity of extracts and essential oils of Myrtus communis L. Microbiological Research. 2014;169(4):240-54.